注册角度解读首批鼓励研发申报儿童药品清单

　　一是儿童药品成本高、利润薄。儿童用药由于生产的小批量、多批次、工艺相对复杂，造成生产成本较高。同时，其开发周期较长，利润较低，不少制药企业不愿意生产儿童用药。与成人用药相比，儿童用药的科研经费投入也很有限。

　　二是临床难度大。在临床研究上，对于儿童的一些病症，相应的服药剂量等缺乏有针对性的、可供查询的资料；研制的新药在临床试验中需要有志愿者配合，但在儿童药品的开发中，寻找儿童受试者往往比较困难。有些药的计量单位标示不明确，只是大约的用量，也使家长难以把握。

　　三是生产局限性大。治疗小儿感冒、呼吸道感染、腹泻等药都是按季节生产的，企业经常要更换品种。在生产淡季时，容易造成生产能力放空的现象，因此企业不愿意生产儿童用药。

发改委的《药品差比价规则》（发改价格〔〕号）规定，医院采购的政府定价药物，定价依据是药物有效成分。比如，一种有效成分毫克的成人药物价格是元，若同种药物的儿童剂型有效成分是成人剂型的10%，即10毫克，定价只能是20元，两种制剂在成本上却相差无几。这就导致生产儿童用药或剂型的企业根本无法获得合理利润。另外，《处方管理办法》中“同一通用名称药品的品种，注射剂型和口服剂型各不得超过2种”的规定，也限制了药企研发适合儿童的新剂型。这两条奇葩的政策导致中国多家药企中只有不足家生产儿童药物或儿童剂型。

－年，北京医科医院进行的一项国内儿童用药现状调查显示，在全国六大行政区15家医疗机构种(不含中成药)儿童用药中，儿童专用药品仅45种，占4.1%。儿童药品种少、剂型稀缺，医院只能以成人药物和剂型代替儿童药物或剂型，给中国儿童带来了健康隐患。为此卫计委表示将会同食药、工信等部门，要采取加快建立儿童药申报审批专门通道，招标定点生产儿童用药，鼓励优先生产，强化质量安全监管，指导合理用药这些综合措施，来保障儿童用药。

国外儿童药品政策分析

鉴于儿童药物和成人药物的巨大差异，欧盟与6年通过了《儿科药品管理条例》(ThePediatricRegulation)，规定所有的新药和新适应症都要向药监部门提交其儿科用药试验计划(PIP)，并依据该条例建立了专事监管儿科用药的机构欧盟儿科药物委员会(PediatricCommittee)。7年到年，欧盟一共批准了13种儿童新药、30种新适应症和9种新剂型的儿童药品。

美国则于2和3年分别通过了《儿童最佳药品法案》(BestPharmaceuticalsforChildrenAct，BPCA)和《儿童研究平等法案》(PediatricResearchEquityAct，PREA)，授权美国药监局(FDA)要求已批准和未批准的成人药物进行儿童适应症的评估，以证明该药品在各个年龄段儿童群体中的安全性和有效性。FDA也据此成立了儿科治疗办公室(OfficeofPediatricTherapeutics)和儿科评审委员会(PediatricReviewCommittee,PeRC)负责儿童药物的伦理和上市后的安全性问题。

欧盟7年《儿科药品管理条例》中规定，如果申请批准的药物有儿科用药试验计划(PIP)，将有资格获得6个月的专利延长期。美国的年《FDA现代化法案》(FDAMA)也对展开儿童用药研究的企业有类似的鼓励规定。截至年11月，在美国政策鼓励之下，美国儿科标签信息更新的药物有种，种药品进行儿科研究；72个药品表明对儿童无效，74个药品更新或强调安全性信息，33个药品给出特定的剂量调整或变更，个药品扩大了适用年龄层。到3年间开展的儿童药物研究比过去30年的总和还多。

日本在进口儿童药引进方面显得较为实用主义。厚生省规定（医药审第号），如果待引进儿童药物已经被欧盟或美国批准，在临床上有相当的使用经验，科学依据发表过论文或有国际机构证明有效即可不必进行临床试验。英国药品及保健产品管理局(MHRA)则会主动寻找那些在欧盟以外国家已经获批上市，而在英国国内又有需求的药品，邀请这些药品企业向英国提出上市申请。

药品注册角度解读《首批鼓励研发申报儿童药品清单》

《清单》的制定和发布，将有利于引导儿童药品研发，引导企业合理组织生产，突出儿童适宜剂型、规格的申报审评重点，更好地满足儿科临床用药需求，提升我国儿童用药水平，维护儿童健康权益。从《清单》中可以发现，药品涵盖治疗神经、心血管、内分泌、血液等多个系统的常见疾病，大多是在国外已经上市，但国内缺乏的儿童适宜剂型和规格。

例如，用于小儿癫痫的氯硝西泮，目前口服制剂仅有片剂，口服溶液的上市将提高儿童患者服用的顺应性；常用急救药物肾上腺素，国内注射剂最小规格是0.5mg，而儿童用量最小可达0.01mg/kg体重，鼓励研发申报0.1mg/ml(1ml)规格将极大地方便儿科临床用药，提高用药剂量准确性，减少浪费，降低用药风险；还有一些药品属于临床长期缺乏的药品，如治疗治疗先天性高胰岛素血症的二氮嗪、治疗婴幼儿痉挛症的促皮质素等。

那么在现行药品注册政策要求下，清单内的药品开发的可操作性有多大呢？需要多久这些药品会在我国上市呢？带着这些疑问笔者对《清单》中的药品在美国、英国和日本的上市情况逐一进行了调研，并把结果汇总在下表中。经检索发现，大多数药品剂型是在美国或英国上市，日本虽然没有液体制剂但是也上市了适合儿童服用的散剂、细粒剂或颗粒剂。个人认为国内企业也可以该《清单》为参考，结合已有生产线生产适合儿童使用液体制剂、颗粒剂、栓剂等剂型，不一定局限于《清单》中的剂型。值得注意的是很多药品的原料都有异味或苦味，如卡托普利原料有类似蒜的特臭、熊去氧胆酸味很苦，希望研发单位在设计剂型初期就重视该问题，适当采取遮苦矫味技术开发出儿童顺应性好的口服制剂。

品种

剂型

规格

国内上市注册情况

国外情况

注册分类

苯海索

口服酏剂

0.4mg/ml

原料批文3家

尚无申报

FDA：0.4mg/ml

英国：1mg/ml

日本：散剂1%

3类

苯妥英钠

注射剂

50mg/ml（5ml）

原料批文6家

尚无申报（冻干上市）

FDA：50mg/ml

英国：50mg/ml

日本：50mg/ml

3类

地高辛

注射剂

0.05mg/ml（1ml）

原料批文3家

尚无申报

（其他规格上市）

FDA：0.05mg/ml,口服

英国：其他规格注射剂

日本：0.05mg/ml,口服

？

地西泮

灌肠剂

1mg/ml

原料批文5家

批准临床

北京首都儿科研究所；

北京首儿药厂

FDA：仅有口服剂型

英国：2mg/ml;4mg/ml

日本：栓剂4,6,10mg/支

3类

呋塞米

口服溶液

4mg/ml

原料批文7家

尚无有效申报（不批准）

FDA：其他规格

英国：4mg/ml

日本：细粒剂40mg/g

3类

氟哌啶醇

口服溶液

2mg/ml

原料批文3家

尚无申报

FDA：无

英国：2mg/ml

日本：2mg/ml

3类

卡托普利

口服溶液

5mg/ml

原料批文13家

尚无申报

FDA：无

英国：5mg/ml

日本：无

3类

劳拉西泮

注射剂

2mg/ml（1ml）

原料批文2家

尚无有效申报（不批准）

FDA：2mg/ml，4mg/ml

英国：4mg/ml

日本：无

3类

氯硝西泮

口服溶液

0.1mg/ml

原料批文1家

尚无申报

FDA：无

英国：0.1mg/ml，0.4mg/ml

日本：细粒剂0.5%

3类

咪达唑仑

口腔黏膜溶液

5mg/ml(1ml)

原料批文4家

批准临床（口服溶液剂）

人福医药集团股份有限公司；中国人民解放军军事医学科学院

FDA：口服2mg/ml

英国：5mg/ml

日本：无

3类

尼莫地平

口服溶液

3mg/ml

原料批文9家

批准临床

江苏恒瑞医药股份有限公司

FDA：3mg/ml

英国：无

日本：无

3类

普萘洛尔

口服溶液

1mg/ml

原料批文4家

批准临床（4.28mg/mL）

武汉科福新药有限责任公司

FDA：4.28mg/mL

英国：1mg/ml

日本：无

3类

肾上腺素

注射剂

0.1mg/ml(1ml)

原料批文1家

尚无有效申报（不批准）

FDA：无

英国：0.1mg/ml

日本：无

3类

碳酸氢钠

注射剂

1.4%(ml)

原料批文6家

未上市（多家批准生产）

FDA：0.9MEQ/ML

英国：无

日本：1.26%

？

水合氯醛

口服溶液、口服混悬液或灌肠液

原料批文1家

尚无申报

FDA：无

英国：口服溶液28.6mg/ml

日本：灌肠液mg/支

3类

二氮嗪

口服溶液

50mg/ml（30ml）

原料批文1家

尚无申报

FDA：50mg/ml

英国：无

日本：无

3类

长春碱（长春花碱）

注射剂

1mg

原料批文1家

尚无申报

（国内批文均过期）

FDA：1mg/ml

英国：1mg/ml

日本：1mg/ml

3/4类

苯丙氨酸氮芥（马法兰）

注射剂

50mg

原料批文0家

尚无申报

FDA：50mg

英国：50mg

日本：50mg

3类

巯嘌呤

口服混悬液

20mg/ml

原料批文2家

尚无申报

FDA：20mg/ml

英国：20mg/ml

日本：10%散剂

3类

华法林

口服混悬液

1mg/ml

原料批文2家

尚无申报

FDA：无

英国：1mg/ml

日本：0.2%颗粒剂

3类

熊去氧胆酸

口服混悬液

50mg/ml

原料批文10家

尚无申报

FDA：无

英国：50mg/ml

日本：5%颗粒剂

3类

左乙拉西坦

注射剂

mg/5ml

原料批文4家

批准临床（10家以上）

FDA：输液剂mg/ml

英国：输液剂mg/ml

日本：输液剂mg

3类

异烟肼

糖浆剂

10mg/ml

原料批文11家

尚无申报

FDA：10mg/ml

英国：无

日本：无

3类

柳氮磺吡啶

口服混悬液

50mg/ml

原料批文3家

尚无申报

FDA：50mg/ml

英国：50mg/ml

日本：无

3类

利福平

口服混悬液

20mg/ml

原料批文12家

尚无申报

FDA：无

英国：20mg/ml

日本：无

3类

重组人甲状旁腺激素

注射剂

20ug

原料批文0家

批准临床（4，冻干）

北京双鹭药业股份有限公司

FDA：0.25mg/ml

英国：20ug/预充笔

日本：无

3类

胰高血糖素

注射剂

1mg

原料批文0家

已上市（冻干）

深圳翰宇药业股份有限公司；

诺和诺德制药

FDA：1mg

英国：1mg

日本：1mg

3类

多粘菌素E

口服制剂

原料批文0家

尚无申报

FDA：无

英国：片剂1.5MU/片

日本：颗粒剂66.8mg/g

3类

胰岛素样生长因子-1

注射剂

10mg

原料批文0家

尚无申报

FDA：无

英国：无

日本：其他规格

2类？

双氢睾酮

注射剂

20mg

原料批文0家

尚无申报

FDA：无

英国：无

日本：无

？

双氢睾酮

凝胶

80g

原料批文0家

尚无有效申报（不批准）

FDA：无

英国：无

日本：无

？

促皮质素（ACTH）

注射剂

40IU，80IU

原料批文1家

尚无申报（25IU上市）

FDA：80IU

英国：无

日本：无

3类

　注：药品适应症应包括儿科适应症或具备儿童用法用量。

儿童药物前景展望

《清单》中药品的研发申报将获得政策倾斜，研究探索在注册审评进口儿童药品时允许直接引用港澳台地区儿童临床用药数据作为申报依据；通过国家“重大新药创制”科技重大专项等，引导和鼓励企业优先研发生产；对相应企业进行扶持，推动开展产品升级、生产线技术改造等；及时总结临床用药经验及安全用药数据，形成用药指南；将药品直接挂网采购，鼓励医疗机构优先使用，放宽配备限制。

随着政策这只靴子落地，相比以往，国家将愈加重视儿童用药的配备和使用，在此利好政策下，儿童药企将迎来来各种福音，可以看出，曾经惨淡经营的儿童药市场迎来了发展的春天，儿童用药未来拥有着无限的发展潜力。在这个风口上，寻找新的蓝海，成为儿童用药企业发展的新方向。

目前的情况欧美国家都有针对儿童药物的法律，并设置专门机构监管，而中国关于药品管理方面的两部法律《药品管理法》和《药品注册管理办法》则都未对儿童药物或成人药物的儿童用法提出特殊规定，亦无专门监管儿童用药的机构。我们认为仅仅靠部门的制定的政策和发展清单就能让儿童药获得大的发展是不现实的，仅仅是给研发公司和企业提供了一个机会而已，真正让儿童药获得大的发展还需要国家能从根本上消除儿童药的发展障碍，比如废除“差比价”在儿童剂型上的使用，扩大儿童药品采购，效仿欧美把儿童药物的开发上升的法律的高度。只有这样才有可能改变目前的缺少儿童药的窘境。