橙皮书药品研发注册的数据源

前言：作为美国药品专利链接的核心和批准药品信息的权威来源，橙皮书平衡了美国仿制和创新，为仿制药研发提供标杆。本文将整理总结橙皮书出版物中核心术语、符号含义，帮助大家节约学习时间、成本。

（1）“橙皮书”全称《经治疗等效性评价批准的药品》，FDA于年10月发布第一版，因其封面颜色为橙色，故称其为橙皮书。橙皮书有两种形式，即出版物形式和数据库的形式。

首先，得抛出杨悦老师对橙皮书就内容方面理解，主要包括四个部分，①专利与市场专营期，具体包括专利链接、延长、市场专营期制度（具体期限见下表总结）；②已批准药品目录，包括创改仿和OTC以及停止上市药品；③持有人和批准信息；④显示TE、RLD和RS，建立创改仿次序。

我们可以看到橙皮书主要包括药品目录；专利和专营期等内容，其功能主要体现在以下四方面：

①权威——药品研发注册的数据源，FDA批准药品信息权威发布；

②仿制药标杆（RLD）——仿制药替代的参考，列出参比制剂为仿制药研发提供标杆；便于药剂师选择仿制药代替原研品，降低医保费用；

③鼓励创新，平衡仿创——鼓励创新的信息源（专利，独占期，不受理期），从而平衡创新药和仿制药发展；

④持有人动态变化——持有人的品种信息源（付费，接受监管等）动态性，反映变化。

专营期/专营权/独占期总结

类型

期限

政策

NCE：新化学实体专营期（Newchemicalentity）

5年

不受理ANDA递交，或者4年后，ANDA可以通过专利挑战来递交申请

ODE：罕见病用药专营期（OrphanDrugExclusivity）

7年

不受理ANDA、(b)(2)或相同受孤儿药专营期保护的适应症

新临床研究专营期（Newclinicalinvestigationexclusivity）

3年

授予有新临床研究的申请。如，活性成分有新的递送方式，或新的适应症

PED：儿科专营期（Pediatric）

6个月

进行了儿科研究，将被授予额外6个月的专营期

GAIN：抗生素激励计划（GeneratingAntibioticIncentivesNow，GAIN）

5年

原专营期的基础上延长5年

PC：专利挑战（PatentChallenge,PC）

CGT：竞争仿制药申请(CompetitiveGenericTherapy,CGT)

天

开始时间是申请人开始商业上市的日期，或法院判决专利无效、不侵权的日期，两者中较早的时间

（2）其次，我们看看橘皮书的发行与变更情况。

发行年刊+积累增刊：印刷出版的“橙皮书”在每年三月发行，将过去一年内FDA所批准的药品及其专利和保护期信息更新。除年度更新外，FDA还出版“橙皮书”的积累增刊，将当年积累的药品信息按月更新发表。从药品批准到列入橙皮书，一般有三周的滞后时间。

变更情况：FDA会尽力确保年刊的内容准确并保持最新状态。申请持有人应向FDA橙皮书工作人员(OBS)提供任何变更或修正的信息，包括所有权的更改或产品的营销状态。药品不再销售时通知OBS。根据FD＆CA第I（a）条，申请人必须在停售药品之前天以书面形式通知FDA，或者如果天不可行，则应在停售日期之前书面通知FDA。

（3）橘皮书的主要组成

橘皮书主要包括四个部分，即使用说明、药品目录、附录和专利和专营期信息，详见下图，最新版，即41版共计页，但是我们主要还是阅读引言部分，尤其是使用说明，后面的药品、附录和专利内容能看懂就达到了目的了。

我们再看一下其中药品目录部分主要内容，包括处方、OTC和DISCN：

英文/简写

介绍

处方药

Prescription（RX）

①药品清单按照有效成分的字母顺序排列，包含单成分和多成分药品的产品标识信息；

②申请编号前加“N”表示NDA；加“A”是ANDA；

多来源的产品，则在申请人名称前将出现治疗等效代码。如果一种产品在治疗上等同于一种或多种产品，则将以“A”字开头的代码标识该条目，并在其下划线并加粗字体以强调。见下图。

非处方药

OTCDrug

停产药品

Discontinue（DISCN)

情形一：已批准但从未上市的药品；

情形二：停止销售的药品；

情形三：由于非安全性或有效性原因撤销批准而停止销售的药品。见下图

橙皮书中收录的是FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA），基于安全性与有效性原则已批准的药物。没有收录仅仅基于安全性评价的上市药品，或者年以前批准的药品。我们可以看到已经撤市的RLD仍然在橙皮书中，原因一是,从法律角度讲已撤市的药品仍然是RLD；二是RLD在橙皮书中,用户可以查阅标签,看到安全性和有效性的信息。对于撤市药物，FDA也撤回其TEcode。

橙皮书出版物中处方药Prescription（RX）

在橙皮书出版物中，参比制剂以“+”形式标出。在电子橙皮书(橙皮书数据库网页版和APP)中，以“RLD”形式标出。

橙皮书数据库网页版

橙皮书中药品附录内容包括：

附录

说明

AppendixA:按药品索引

按商品名称或有效成分的既定名称（若不存在商品名称）；对于含有多种活性成分的药品，只会显示第一个活性成分(按字母顺序)

AppendixB:按持证商索引

粗体和带下划线的条目为申请人申请名缩写；

*标记表示每个简称所代表的完整申请名

AppendixC:统一命名

为了提高可读性，使用统一的术语来指定剂型、给药途径和用于表示规格的缩写

药品名检索

申请人检索

（4）与治疗等效性（TE）相关的术语

下表的术语相信大家都十分熟悉，但有时容易混淆，其原因在于这些术语之间有相似之处（主要体现在包容关系），也有差异。然后我们需要注意的是有的术语是有使用范围的，比如治疗等效性。

名称

定义

核心区别

药学等效性(PharmaceuticalEquivalents)

具有相同的剂型和给药途径，并含有等量的相同活性药物成分（如有相同治疗效果组成部分的盐或酯相同）；而非活性成分不一定相同

活性成分相同和等量；剂型和给药途径相同

生物等效性(Bioequivalence，BE)

药学等效物或药学替代品中活性成分或活性基团在药物作用部位的速度和程度没有明显差异在FDCA(j)(8)(B)描述了试验药物和参比制剂应被视为生物等效的特定情形1

吸收速度和程度没有明显差异；吸收程度没有显著差异，但吸收速度特定条件下可允许有差异

治疗等效性(TherapeuticEquivalents，TE)

3合1：药学等效+生物等效+预期具有相同临床效果和安全性（结果）=治疗等效物；同时FDA也确立了归类为治疗等效物所需要满足的5个标准2，需要注意，TE只适用于含有相同活性成分的药品，即首先得药学等效，则活性成分相同则为应有之义。故盐酸哌替啶与硫酸吗啡都能治疗疼痛，但我们在这里不能说是这种是具有治疗等效性。

简言之，药学一致；吸收速度程度一致；符合CGMP；符合药典标准；结果安全有效

1①在类似的实验条件下，用相同剂量的治疗成分单剂量或多剂量给药时，试验药物和参比制剂的吸收速度和程度没有明显差异；②试验药物的吸收程度与参比制剂的吸收程度没有显著差异，但在药物吸收速度上与参比制剂会有差异。这种差异将反映在其拟定的标签上，对于在长期使用时达到有效体内药物浓度不是必不可少的，并且在医学上对于该药物而言无关紧要。值得注意的是，RS是FDA选择的、ANDA申请人必须在所需生物等效性研究中使用的用于建立其产品生物等效性的上市药品。

2①经证实安全有效；②是药学等效物，在相同的剂型和给药途径中包含等量的相同活性药物成分，并且符合药典或其他适用标准的规格、质量、纯度和特性；③具有生物等效性：它们不存在已知或潜在的生物等效性问题，并且符合可接受的体外试验标准；如果它们确实存在已知或潜在的问题，但被证明它们符合适当的生物等效性标准；④说明书详细充分；⑤生产条件符合CGMP的标准。只要满足以上条件，FDA均认为该药物具有治疗等效性。

我们可以确定的是生物等效物一定具有相同的临床效果和安全性，但是在其他方面不一定相同，比如形状、刻痕、释放机制、包装、赋形剂（包括着色剂、香料、防腐剂）、有效期、说明书的某些方面（例如特定的药代动力学信息）和储存条件。

（5）参比制剂（RLD）

RLD（ReferenceListedDrug）定义：是指被FDA认定为获得ANDA批准所依赖的参考药物。一般来说，参比制剂是指在FDCAct(c)条款下，通过NDA且具有完整的安全性有效性数据、有完整的说明书信息的药品。

参比制剂要求：递交ANDA的药品必须与RLD具有相同的活性成分、使用条件、给药途径、剂型、规格和标签等（即药学等效），ANDA申请人还必须证明该仿制药与对应的RLD具有生物等效性（BE)，如上所说药学等效+生物等效+相同临床效果=治疗等效。故，RLD是ANDA的参考标杆，既然要作为其他同种仿制药的标杆，那么必然要求需要拥有完整充分的安全有效性数据。

参比制剂的动态管理：FDA按照参考标准遴选出的参比制剂代表了现阶段体内BE研究所能选择的最佳对照药物。但同时基于各种法规因素和商业因素，参比制剂的信息不是一成不变的，FDA对参比制剂进行动态管理。FDA酌情在处方药产品、非处方药产品和停药产品清单中定期增加或删减参比制剂。

美国参比制剂遴选：参比制剂当首选原研药。如果因参比制剂撤市停售，仿制药无法获得原研药品进行生物等效性研究，在这种情况下，FDA将选择一个之前参照RLD获批的ANDA产品作为新的参比制剂。

国内参比制剂遴选：19年药监局发布的25号文确立了“化学仿制药参比制剂遴选与确定程序”，同美国RLD的遴选原则类似，首选原研药，因为其拥有完整充分的数据支撑；若没有原研，也可以选择经审核/评议/确认的国际公认的具有参比地位的仿制药（同种药物）。

（6）参照标准品（RS）

在年之前，不管是电子版橙皮书还是橙皮书的出版物中，对RLD和RS并没有做区分标记。从年开始，FDA计划修订橙皮书以标明哪些是RLD，哪些是RS。通常选择最高规格作为RS参照标准品，由FDA选定。

RLD与RS的关系：通常RS是RLD；也有RS不是RLD的情况，多数是因为RLD非安全有效性原因撤市，FDA通常会选择一个之前批准的参照RLD的ANDA作为RS。RS是FDA选择的、ANDA申请人必须在所需生物等效性研究中使用的用于建立其产品生物等效性的上市药品。

（7）治疗等效性编码TECode

多来源药物是指具有多个生产商的药品。FDA会对通过FDC法案条款的，药学等效的多来源药物进行治疗等效性评价，并进行编码。单来源药物也会收录在橙皮书中，但没有编码。

TECode

1药学等效+生物等效（BE）=治疗等效，故药学等效≠治疗等效，即治疗等效包含药学等效。因此B开头的药品只解决了药学等效的问题，而未能或尚未解决治疗等效的问题。具体符合下列条件之一，FDA就会例为B编码开头：①有明文记载的生物等效性问题或类似明显潜在问题，或未提交表明其生物等效性的充分研究数据给FDA；②质量标准不充分或FDA未获取足够的依据以确定其治疗等效性；③正处于监管审查状态。

AB，AB1，AB2，AB3类型药品，当在同一个标题下的相同规格有多个参比制剂，AB后面加数字。编码完全相同的才互为治疗性等效。

治疗等效性

（8）药品图示说明，下图是橙皮书出版物单一成分的药品信息，内容主要包括化学成分、剂型、给药途径、通用名、RLD/RS、TE代码申请人、规格和NDC编号以及批准日期。与网页版药品信息内容基本一致。

橙皮书网页版

希望此次分享的内容能给需要的同行们节约学习时间和成本，若有偏颇不足，还望同行大神指正。

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