药品注册管理办法学与践想用境外临

药品审评审批制度改革，不仅促进了国内新药研发，而且促使很多国内公司参与国际新药同步研发。此外，出于看好中国医药市场的巨大发展潜力，跨国药企加速引进创新药品。统计数据显示，年，国家药监局药品审评中心（CDE）受理的个品种的1类化学新药中，75个品种为进口药品，而支持进口药品注册的很多数据来自境外临床数据。

　　为贯彻落实两办《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，加强对接受药品境外临床试验数据工作的指导和规范，国家药监局于年颁布了《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。之后发布的《关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告》《第一批临床急需境外新药名单》均指出，对于境外临床数据支持这些临床急需药品在中国上市时，申报方需要提供基于ICHE(5)的种族敏感性分析对中国和/或亚裔人群与欧美人群疗效和安全性进行一致性分析，评估是否需要开展上市后临床试验和制定相应的上市后风险控制计划的科学判断。该原则在考虑临床急需用药的快速审批程序的同时，对于境外临床数据的要求基本上和《指导原则》是一致的。为了更好地执行新修订《药品注册管理办法》，CDE于年4月30日发布《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》（征求意见稿）（以下简称征求意见稿）。

　　笔者结合新修订《药品注册管理办法》、征求意见稿等，就如何利用境外数据支持中国药品注册谈谈个人的理解。

　　综合《指导原则》和征求意见稿来看，笔者认为，CDE对待境外临床数据的基本方针是：立足于临床需求，评估从境外临床数据外推到中国人的有效性和安全性，基于中国患者获益风险进行决策。

　　CDE鼓励申请人在研发早期就将中国市场考虑到全球临床研发计划里，以独立中国临床试验或国际多中心临床研究的方式，对中国患者人群和境外患者人群同步开展人体PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系统临床试验，从而收集中国患者人群与其他患者人群的有效性和安全性差异性的直接证据。对新药来说,尽早将中国包括在全球新药同步开发的过程中，根据收集到的中国患者的临床数据与中国药品监管机构就药物的早期临床开发计划进行沟通，不仅可以避免一些此后可能重复的临床试验（比如临床药动学试验或者桥接试验），还能更大程度上享受数据独享的保护。

　　当然，不同的申请人对于药物的全球临床研发策略不同，有些可能在临床后期乃至新药境外上市后才考虑进入中国市场。很多境内企业考虑到临床启动速度或者其他因素，采取了临床一期在欧美申报，二期乃至三期才到中国申报；也有很多企业采用授权国外药品的方式进行中国区域的药品开发；或者进口原研，出于市场扩增，在国外上市以后才考虑进入中国市场，这些都涉及到如何利用境外临床数据支持中国药品开发和注册。虽然《指导原则》更 　　另外，一些企业在境外进行一期临床研究时受试者同时包括海外华人以及其他患者人群，以研究中国患者人群与其他患者人群在药动学和安全性方面的差异。CDE虽然一直没有说明海外华人的临床数据是否能够代替对中国患者人群药动学的要求，但愿意与申报方具体讨论，并根据适应证、药品机理、境外数据的完整性、药品的安全性以及中外医学实践差异等因素，考虑是否需要单独的中国境内的药代药动试验。从科学上讲，笔者觉得同时包括不同种族人群的临床药动学试验比在中国境内进行的只包括中国患者的试验来说，能够避免试验间数据比较，更好研究种族因素对药物药动学的影响。

　　笔者认为，CDE强调接受境外临床试验数据的基本原则为：境外临床试验数据真实性、完整性、准确性和可溯源性。基本技术要求为，境外临床试验数据应该确定在中国人群上的有效性和安全性，并且需要分析中国患者人群与临床试验总体人群的一致性。根据境外数据的质量、完整性、以及种族因素的敏感程度，CDE可以完全接受、部分接受、或者不接受境外临床数据。对于符合中国未满足临床需要的，比如危重疾病、罕见病、儿科且缺乏有效治疗手段的药品的注册申请，CDE允许就现有境外临床试验数据有条件批准药品上市。

　　确保境外数据能够合理外推到中国患者人群以保证疗效和安全性的一致性，最主要的是遵循ICHE5对种族因素的评价以及ICHE17对国际多中心试验的考虑，如果境外临床数据属于国际多中心试验的情况。

　　种族敏感的分析就是考虑种族内在因素和外在因素对药物疗效和安全性的影响。最主要的内在因素除了药物自身特性，比如吸收、分布、代谢以及排除、治疗疗效窗以外，还包括人种、性别、年龄、基因型等；而最主要的外在因素包括临床诊断和医学实践的差异，乃至气候环境、各国法规和临床运营的差别。如果种族敏感的差异（不管是外在因素还是内在因素）能够显著影响药物的安全性、有效性和剂量效应，就需要桥接试验来证明药物对中国患者人群的安全性和有效性。桥接试验的选择，应该根据具体情况进行分析。

　　CDE在征求意见稿里，阐述了如何根据种族敏感性的分析进行相应的临床要求，即：安全有效且无种族敏感性；安全有效但缺乏种族敏感性数据或存在种族敏感性；安全有效性数据不充分或显示无效存在安全性问题。

　　1）安全有效且无种族敏感性

　　经评估认为该药品安全有效且无种族敏感性的，可考虑豁免一定的临床试验。比如无需重复中国患者人群的药代药动学试验或者二期临床，直接进入三期或乃至直接上市。这基本和ICHE5、ICHE17的规定是一致的。但是不是说，对于已经在境外完成关键性药效验证性试验的药物，只要无种族敏感性，就可以完全依靠境外临床试验数据在中国获批上市呢？从征求意见稿来看，单单无种族敏感性并不足够，还需要有一定的中国患者人群临床数据。如果全球数据中已有中国患者人群PK、和/或PD、有效性和安全性数据，而且中国患者受益大于风险时，可直接依据这些全球数据批准上市。

　　但是如果全球数据中没有中国人群相关数据，则需根据临床价值具体问题具体分析。对于那些符合未满足临床需要的药品，比如严重或危及生命疾病、罕见病且无有效治疗手段的药品，或用于此类疾病且较现有治疗手段明显提高疗效或安全性等优势的药品，可考虑在严格风险控制的前提下批准上市，并应开展上市后有效性和安全性临床试验以支持药品全生命周期获益/风险评估。而对于那些没有显著临床价值的药品，即使没有种族敏感性，建议应参考征求意见稿里的“四（一）2”（即“安全有效但缺乏种族敏感性数据或存在种族敏感性的情况”）项下的要求进行临床试验。笔者理解，这种情况下，需要在中国开展一个确证性临床试验。另外，这里所提及的全球数据中的中国患者人群数据是只指中国境内的人群，还是海外华人的数据也可以支持？征求意见稿里没有明确。但基于征求意见稿针对的是境外已上市境内未上市的药品，笔者看来，如果中国和海外医疗实践一致的情况下，海外华人的数据是可以提供安全性和有效性的证据的。当然，CDE是否能够接受海外华人的数据以及多少样本量才能支持，是要和CDE探讨的。此外，国际多中心试验的亚组分析中，中国人群与其他种族人群以及全球总体数据在安全性和有效性的一致性是用总体人群数据代替亚群数据支持相应地区获批的关键之一。

　　2）安全有效但缺乏种族敏感性数据或存在种族敏感性

　　药品安全有效但缺乏种族敏感性数据或已有数据提示存在种族敏感性的，依据ICHE5的推荐，需要开展相关桥接性临床试验。如全球数据可支持药品安全有效性，但存在显著的种族因素影响或无法判断是否该药在中国人群中的有效性评价与其他人群一致时，则应开展中国人群的剂量探索和确证性临床试验，以支持该药品的上市申请。由于存在种族敏感性，已有的境外临床数据无法直接外推到中国患者人群，因此要求进行中国患者人群上的药动药效学试验或有效性和安全性研究等桥接试验，以评估中国人群和其他人群的差异。当种族因素导致明显临床差异，临床有效剂量可能需要在中国人种进行调节时，还需在中国人群中重复剂量药效探索。这种情况下，由于在其他人种中的安全性和有效性已确定，一般来说无需重复所有的临床试验，但需要通过桥接试验或剂量探索来了解因种族差异导致的临床差异，之后才可以利用境外数据支持药品在中国上市。

　　3）安全有效性数据不充分或显示无效存在安全性问题

　　如果现有境外临床数据无法证明该药的安全有效性，那么不管是否具有种族敏感性，CDE都不会接受这些境外数据，申报方只能重新在中国进行新药的临床开发。那些证明无效或安全性问题严重的药品，CDE不批准其在中国开展临床试验。

如何更好地利用境外临床数据？

　　对于境外临床数据，CDE根据其安全有效性以及种族敏感性分析，可以完全接受（豁免临床，直接上市）、部分接受（桥接试验或者剂量探索和确证性试验）和完全不接受。因此，药企应尽可能在临床早期就将中国市场包括在全球药品开发计划中，并积极和CDE进行药品开发策略和临床试验方案的讨论。如果早期临床研究在中国境外进行，除了评估种族敏感性以外，药企可以考虑在境外临床试验中入组一定的海外华人（需要考虑排除种族敏感性的一些外界因素的影响，比如生活饮食习惯、医疗实践等保持与中国本土的一致性）。虽然CDE没有明确可以接受海外华人的数据来代替中国境内数据，但华人数据无疑可以提供关于中国患者人群和其他种族人群有效性安全性是否一致的直接证据，并可以根据这些早期证据制定后期的临床开发策略。

　　另外，从上述文件中可以看出临床价值的重要性。满足临床急需的药品，或者与现有治疗方法相比具有明显临床优势的药品具有较高的临床价值。罕见病以及儿童用药的临床重要性毋庸置疑，在连续两批临床急需境外新药名单中，罕见病用药占了很大一部分。年CDE批准了16个用于治疗罕见病的、临床急需的药品，较年增长了60%。其他非罕见病适应证，但符合未满足临床需要或药品具有明显临床优势的，CDE在临床数据安全有效，无明显种族敏感性前提下，可以完全接受境外数据支持中国上市或者附条件上市。因此，药企在充分了解中国市场以及医疗状况下，可以根据自己产品的适应证相应调整临床策略。

　　笔者认为，不管采取什么策略，和任何国家的药品注册一样，与CDE的沟通都是尤为重要的。充分、透明、及时地与监管机构沟通，是药品能够更快上市的关键因素之一。(端鹏精鼎医药法规和市场准入部门)

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责任编辑：李硕

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