提高克罗恩病药物可及性,助力ldquo

健康是经济社会发展的基础条件。实现国民健康长寿，是国家富强、民族振兴的重要标志。“健康中国”规划纲要中提出，对主要健康问题及影响因素尽早采取有效干预措施，完善防治策略，实现早诊早治早康复。

克罗恩病（CD）是一种消化道的慢性、反复发作和非特异性的透壁性炎症，迄今为止病因不清。传统治疗以及抗TNF治疗失败的中重度CD患者更是面临无药可治的困境。乌司奴单抗作为唯一的IL-1/3单抗，可有效解决患者的耐药和疗效相关问题。

站在“两个一百年”奋斗目标的历史交汇点上，以公平可及和患者获益为目标，我们期待乌司奴单抗可以早日进入国家医保目录。

年轻化，预后差，中重度克罗恩病患者

治疗选择有限

近年来我国的CD患病率逐渐增加，且青年人较为多见。至年期间的患者人数复合增长率为15.%，由6.8万增长至1万，并将分别于03年及年达到18.8万与8.3万人。

图1.中国克罗恩病患病人数（来源：弗若斯特沙利文报告）

在《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（北京）》中明确指出“疾病难以控制”的高危因素包括发病年龄小等。对于合并多个高危因素的患者不必经过“升阶治疗”阶段，活动期诱导缓解治疗初始就予更强的药物。

中国CD患者中高危因素的比例高，预后差，缺乏安全有效的治疗方案。与国外相比，目前国内CD的生物制剂治疗选择非常有限，仅有英夫利西单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、维得利珠单抗等少数新药，因此，在治疗选择有限的情况下为患者制定合适的治疗方案是临床面临的重要挑战。

新机制，新靶向，IL-1/3信号通路作用关键

年的一项全基因组关联研究（GWAS）的研究正式揭示IL-1/IL-3信号通路在IBD发病机制中重要地位。IL-1是由IL-1p40和IL-1p35和两个亚基构成，后随着研究的深入发现，p40亚基还可以和另外一种亚基（p19）结合形成一个全新的二聚体，也即IL-3，两者在功能上并不相同。而后大量研究显示IL-1和IL-3介导的免疫学效应在包括IBD的多种自身免疫性疾病中发挥重要作用。

图.白细胞介素(IL)-1/IL-3通路示意图

IL-1/3通路在调节黏膜免疫及诱发IBD的慢性肠道炎症和癌变中扮演重要角色。大量研究显示IL-1/3介导的肠道固有免疫细胞（ILCs）的失衡在IBD，尤其CD的肠道炎症中有重要作用；同时IL-1/3介导的Th细胞向Th1和Th17效应细胞的分化，在IBD的长期持续炎症中扮演重要角色，因此抑制IL-1/3通路可以长期有效治疗IBD。

而结直肠癌的发生和肠道的长期慢性炎症是有密切关系，尤其对于IBD这种慢性肠道炎症性疾病。近年来研究还发现结肠炎相关的黏膜细胞异型增生和IL-3产生过多有关，甚至有研究显示IL-3可以通过Th17通路促进结直肠癌肿瘤细胞的增殖和进展。

图3.IL-1和IL-3在炎症中的作用

乌司奴单抗,“双靶向”拮抗IL-1和IL-3，

开启白介治疗新时代!

乌司奴单抗(喜达诺?)，是全球首个全人源“双靶向”拮抗IL-1和IL-3的生物制剂，通过特异性调节肠道固有免疫从而迅速缓解肠道免疫炎症状态，在适应性免疫中从上游阻断多种效应T细胞的分化，防止疾病不同表型转移，达到IBD治疗的长期疗效。

乌司奴单抗年首先获批用于治疗银屑病，年被美国FDA批准用于治疗CD，年10月已获得FDA批准治疗UC。00年，乌司奴单抗（UST）在国内获批上市，用于治疗中重度克罗恩病（CD）。

图4.乌司奴单抗和结合靶点

全球性III期临床研究（UNITI-1、UNITI-和IM-UNITI）显示，乌司奴单抗治疗CD能够快速改善症状并持续维持缓解，降低患者住院率和手术率，改变疾病进程。UNITI-1和UNITI-研究显示第3周时可观察到乌司奴单抗治疗组的临床应答率（30.1%，38.8%）和临床缓解率（1.9%，3%）均显著高于安慰剂组。第3周时炎症标志物CRP的下降幅度，乌司奴单抗组明显高于安慰剂组。

随着时间推移，第6周和第8周观察到乌司奴单抗组的临床应答和缓解率还在提升。数值上看，乌司奴单抗在传统治疗失败组的临床应答率和缓解率高于抗TNF治疗失败组。第8周时乌司奴单抗治疗组的内镜下黏膜改善（43.9%）也明显高于安慰剂组（17.1%）。

图5.乌司奴单抗治疗6周时临床应答率显著高于安慰剂组

缓解率高，维持时间长，

多项RWE研究力证长病程管理

乌司奴单抗治疗CD的全球III期临床包含一项为期44周的维持缓解试验（IM-UNITI），44周后接受乌司奴单抗治疗的患者将进入长期随访阶段。IM-UNITI结果显示，44周时乌司奴单抗组（包括每1周一次皮下注射组，q1w或每8周一次皮下注射组，q8w）的临床缓解率显著高于安慰剂组（53.1%，48.8%和35.9%，P均0.05）。

长期随访数据显示，乌司奴单抗（q1w或q8w）治疗的3年临床缓解率可达61.9%和69.5%，尤其在传统治疗失败，一线生物制剂使用中乌司奴单抗临床获益尤为明显。

图6.乌司奴单抗治疗长期临床缓解率显著高于安慰剂组

国内临床经验力证乌司奴单抗

“更快速、更强效、更安全”

据消化界报道，大连医院炎症性肠病诊疗中心王英德教授团队累计使用乌司奴单抗治疗CD0例，用药后3天-周症状改善，既往使用过生物制剂的患者预计在用药1~3周症状改善，5位肠外表现（关节痛、皮疹、口腔溃疡）患者全部得到改善。

医院王学红教授团队累计使用乌司奴单抗治疗克罗恩病患者共0例，生物制剂一线患者1~周临床应答，生物制剂二/三线患者~8周左右临床应答。用药8周时，95%患者获得症状缓解。

医院IBD中心累计使用乌司奴单抗治疗克罗恩病患者共18例，无论是初治还是既往使用过生物制剂失效/不耐受的患者，在用药后临床症状均在1~3周之内逐渐好转，其好转速度与年龄、病变部位、疾病类型无关。在5月1日完成第次乌司奴单抗注射的6位患者中，其中5位患者（83.3%）在第8周时复查血沉和C反应蛋白均恢复正常。1位结肠型患者于首次乌司奴单抗注射后第1周进行了内镜评估，达到了黏膜愈合。

勠力同心，惠及更多患者

强烈呼吁乌司奴单抗进入国家医保目录

克罗恩病目前尚不可治愈，给患者带来了严重的身体、心理和经济负担，尤其在中重度的克罗恩病患者中，生活质量普遍下降，家庭承受经济，心理压力较大，因此对于中重度的CD患者，控制疾病进展意义重大。此前获批的药物作用机制相对单一，且在中重度克罗恩病治疗方面疗效有限，患者获益非常局限。

乌司奴单抗是全球首个全人源“双靶向”拮抗IL-1和IL-3的生物制剂，具有较好的临床疗效和安全性证据，自00年上市至今，得到广大临床医生的认可，在临床实践过程中充分验证了其“快速、强效、安全、便捷”等特点。

随着国家持续扩大医疗保障的覆盖，越来越多的创新药物打破“药神”的桎梏，成为实实在在的患者“普惠药”。站在“两个一百年”奋斗目标的历史交汇点上，以公平可及和群众受益为目标，我们期待新一代创新机制药“乌司奴单抗”早日进入国家医保目录，助力实现“健康中国”的宏伟蓝图。

参考文献：

1.LonbergN.NatBiotechnol;3:–5.

.BensonJM.MAbs.Nov-Dec;3(6):-45.

3.中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（年?北京）.中华消化杂志，,38（5）：9-.

4.中华医学会儿科学分会消化学组，中华医学会儿科学分会临床营养学组.儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识.中华儿科杂志，,7（57）：-.

5.中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.中国消化内镜技术诊断与治疗炎症性肠病的专家指导意见.中华炎性肠病杂志，00，4（4）：83-91.

6.DuerrRH,TaylorKD,BrantSR,etal.Agenome-wideassociationstudyidentifiesIL3Rasaninflammatoryboweldiseasegene.Science;:–.

7.BensonJM,SachsCW,TreacyG,etal.TherapeutictargetingoftheIL-1/3pathways:generationandcharacterizationofustekinumab.NatureBiotechnology;9:–64.

8.FeaganBG,SandbornWJ,GasinkC,etal.UstekinumabasInductionandMaintenanceTherapyforCrohnsDisease.TheNewEnglandjournalofmedicine;(0):-.

9.HanauerSB,etal.JCrohnsColitisJun03;DOI:10./ecco-jcc/jjz

10.MaC,FedorakRN,KaplanGG,etal.Clinical,endoscopicandradiographicout