符合NHS标准的儿科全基因组测序标准工作

随着英国10万基因组项目逐渐接近尾声，英国政府计划在今年秋季开始提供诊断性全基因组测序，主要从患有罕见疾病或某种类型的癌症患者开始。美国和其他地方的团队此前曾报道，基因组测序方法可以帮助新生儿快速诊断一些疑似遗传性疾病。

然而，近期由伦敦大学学院领导的团队发表在JournalofMdicalGntics上的研究认为，过去的许多研究方法与标准诊断实验室程序不相容。为了解决这个问题，该团队构建了一个可以在英国国家卫生中心(NHS)环境中实施的标准工作流程，并且可以在平均7天时间内对其队列的42％进行诊断。

“这项研究的一个重要目标是开发一个集成在现有服务实验室内的工作流程，可以被其他诊断中心采用，”UCLGratOrmondStrtInstitutofChildHalth的高级研究员HywlWilliams及其同事在他们的论文中写道。该流程主要基于已有的商业化产品并配置他们的方法以适应标准工作流程。

例如，他们使用IlluminaNxtSq或HiSq平台对他们研究中的24个Trios家系进行全基因组测序。然后，他们采用Gnalic模块进行比对和变异检测；接下来，采用QIAGENIngnuityVariantAnalysis(IVA)软件识别可能影响功能的稀有变异，并基于IVA筛选新发突变、复合杂合突变、纯和突变等变异分类，此外，还会基于IVA整合的Gnoms，ExomAggrgationConsortium和ExomVariantSrvr数据库来确定变体的频率并且衡量有害性。

与此同时，研究人员使用标准模板收集临床和家族史，然后将其转化为HPO术语。

对于每位患者，研究人员将分析过程分为三个阶段：首先专注于HPO，GnomicsEnglandPanlApp，Phnotips以及OMIM中与患者表型相关的基因。如果第一阶段的分析没有产生结果，第二阶段将会把分析扩展到发育障碍基因型-表型数据库(DvlopmntalDisordrsGnotyp-Phnotypdatabas)和OMIM病态基因(OMIMMorbidgns)。如果仍然没有发现，第三阶段则进行所有具有因果关系的变异位点分析。这些过程均可以在基于WEB界面的IVA中实现。

最后，一个来自多学科的团队对变异进行审查，并根据ACMG指南对变异位点进行分级，生成报告发送给医生，同时具有诊断意义的结果会采用Sangr进行验证。

总体而言，10名儿童（占该队列的42％）通过此工作流程接受了分子诊断。研究人员指出，所有这些诊断都是在第一阶段就获得了结果。检测到的变异类型包括四个新发突变，三个复合杂合突变和三个纯合突变。

整个分析的时间也相当迅速：执行工作流程需要7天时间，这其中包括实际情况中的技术延迟。而且该诊断影响了3名患者的临床管理，例如，一名患有肾功能衰竭的患者发生了WT1新发突变，这不仅解释了患者的肾脏表型，而且还告知需要进行双侧肾切除术以预防肾母细胞瘤的发展。

此外，作为遗传病的金标准数据库HGMD(HumanGnMutationDatabas)也被英国十万基因组计划采纳，被13个NHS基因组医学中心的临床医生和研究者用于复杂基因组变异位点的解读。

参考文献及信息来源：

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